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NEJM丨T-DXd(DS-8201)治疗HER2突变的非小细胞肺癌疗效显著

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/1/25 18:23:26  浏览量:9156

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HER2靶向治疗的出现,显著改善了乳腺癌和胃癌患者的生存。T-DXd(DS-8201)作为新型ADC药物,在晚期乳腺癌和胃癌患者中显示了良好的治疗效果,并在多个国家被批准用于晚期HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。

编者按:HER2靶向治疗的出现,显著改善了乳腺癌和胃癌患者的生存。T-DXd(DS-8201)作为新型ADC药物,在晚期乳腺癌和胃癌患者中显示了良好的治疗效果,并在多个国家被批准用于晚期HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。但在NSCLC中,由于HER2蛋白表达或HER2扩增较为罕见等因素制约,HER2靶向治疗未得到获批。在DESTINY-Lung01研究中,研究者用T-DXd治疗HER2突变NSCLC取得了较好的疗效和安全性,相关结果日前公布于NEJM。
 
大多数非小细胞肺癌(NSCLC)是由致癌基因突变引起的,近年来靶向治疗的发展有助于显著降低NSCLC的死亡率。人类表皮生长因子受体2(HER2,也称为 ERBB2)的基因突变导致大约3%的鳞状NSCLC,并且与女性、无吸烟史、预后不良以及没有HER2突变或其他突变的NSCLC患者相比,HER2基因突变的NSCLC患者脑转移的发生率更高。
 
尽管HER2靶向治疗已经改变了乳腺癌和胃癌患者的治疗方式,但HER2靶向治疗尚未被批准用于NSCLC患者。因此,HER2突变的NSCLC患者目前采用的是标准化疗或免疫治疗的方案,但其作为二线治疗的疗效有限。此外,这些人群对免疫检查点抑制剂的治疗反应结果有限且多样,有7%~27%的患者对治疗有客观缓解。
 
既往研究中,HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗的临床试验显示,NSCLC患者的治疗结果令人失望,部分原因是难以确定精确的分子标准以选择HER2靶向药物治疗的患者。并且与乳腺癌和胃癌相比,NSCLC中HER2蛋白表达或HER2扩增较为罕见。其他针对HER2突变的NSCLC研究已经产生了相关结果,但目前的结果并不一致。
 
T-DXd(DS-8201)是一种抗体偶联药物(ADC),基于其关键性研究的数据结果,T-DXd(DS-8201)已在全球多个国家获得批准,用于转移性HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。NCT02564900研究首次在人体内进行的研究结果显示,11例HER2突变的NSCLC患者具有初步的抗肿瘤活性,72.7%的患者出现了明确的客观缓解(95%CI:39.0~94.0)。转化研究表明,无论HER2蛋白表达如何,HER2突变的NSCLC都可能优先内化HER2受体ADC药物,并克服对其他HER2 靶向药物的耐药性,这支持了T-DXd用于该人群治疗的进一步开发。 
 
DESTINY-Lung01是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究,在北美、日本和欧洲的21个地区开展,以评估T-DXd对HER2过表达或HER2-的NSCLC患者的疗效和安全性。入组患者必须为患有不可切除或转移性鳞状NSCLC的成人,其疾病在标准治疗期间复发或对标准治疗无效,至少有一个可测量病变(根据RECIST v. 1.1)并且ECOG评分为0或1分。主要终点是根据RECIST v. 1.1,独立中心评审确定的客观缓解。次要终点包括缓解持续时间(DoR)、疾病控制(定义为完全缓解、部分缓解或6周时疾病稳定且无进展)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。探索性终点包括反应时间和反应的潜在生物标记物。
 
2018年5月30日~2020年7月21日,该研究共纳入了91例HER2突变NSCLC患者,并使用T-DXd进行治疗。入组患者之前接受癌症治疗的中位数为2(范围:0~7)。共有95%的患者曾接受过以铂为基础的治疗,66%的患者接受过PD-1或PD-L1的治疗。患者的其他人口统计学和临床特征见表1。截至2021年5月3日,中位治疗时间为6.9个月(范围:0.7~26.4),15名患者(16%)正在进行治疗。中位随访时间为13.1个月(范围:0.7~29.1)。
 
表1. 患者的基线人口统计学和临床特征
 
疗效分析
 
在91例接受治疗的患者中,50例(55%;95%CI:44~65)经证实获得客观缓解。1例患者(1%)获得了经证实的完全缓解,49例患者(54%)获得了证实的部分缓解(表2)。大多数患者(95%CI:85~97)疾病得到控制,肿瘤体积减小(图1A)。在既往接受多种癌症治疗(包括免疫治疗)的患者和基线有中枢神经系统(CNS)转移的患者中也观察到应答。肿瘤大小随时间的变化如图1B所示。在33例中枢神经系统转移的患者中,14例曾接受过脑部放疗,19例未接受过放疗。在这些患者中,分别有8例和10例患者达到部分缓解。
 
表2. 经独立中心评估的患者对T-DXd治疗的反应
 
图1. 抗肿瘤活性
 
患者的中位PFS为8.2个月(95% CI:6.0~11.9),中位OS为17.8个月(95% CI:13.8~22.1)(表2和图2)。截至数据截止时,共有47例患者(52%)发生死亡,其他患者继续接受生存情况的随访。在33例CNS转移患者中,中位PFS为7.1个月(95% CI:5.5~9.8),中位OS为13.8个月(95% CI:9.8~20.9)。
 
图2. 患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析
 
安全性分析
 
接受治疗的91例患者都至少发生了1起不良事件,88例患者中(97%)至少发生了1起研究者报告的与T-DXd相关的不良事件。≥20%患者的发生的不良事件大多数为1级或2级;常见不良事件包括胃肠道和血液系统鼻梁反应,食欲下降和脱发。42例患者(46%)发生了3级或以上的药物相关不良事件。最常见的3级或以上的药物相关不良事件包括中性粒细胞减少症(19%)和贫血(10%)(表3)。
 
表3. 研究人群(91例患者)中最常见的研究者报告的药物相关不良事件
 
 
13例患者发生了5级(致死性)不良事件,其中2起被认为与药物相关(表3)。18例患者(20%)发生了与药物相关的严重不良事件。23例患者(25%)因研究者报告的药物相关不良事件而停止治疗;事件包括12例患者(13%)发生的肺炎和5例患者(5%)发生的间质性肺疾病。共有31例患者(34%)发生了导致减量的药物相关不良事件;其中最常见的事件包括恶心(10例患者)和疲劳(8例患者)。药物相关不良事件导致29例患者(32%)中断用药,最常见的包括中性粒细胞计数减少(13例患者)和肺炎(5例患者)。除上述研究者报告的不良事件外,24例患者(26%)发生了药物相关的间质性肺疾病,3例为1级,15例为2级,4例为3级,2例为5级。
 
生物标志物分析
 
所有入组的91例肿瘤患者均有当地报告的HER2突变。大多数HER2突变是20外显子插入(86%)。其他不太常见的HER2突变是激酶结构域第19或20外显子或细胞外结构域第8外显子的单核苷酸变异。分别有53例和45例患者的肿瘤组织可用于评估HER2蛋白表达和基因扩增状态。53例患者中有44例检测到任何HER2蛋白表达(即免疫组化评分为1+至3+),而9例患者HER2表达未检测到。45例患者中有2例发现HER2扩增。在三个外显子位置的不同HER2突变亚型患者,以及HER2无表达或HER2扩增检测阴性的患者中观察到治疗反应(图1)。
 
结论与讨论
 
在这项Ⅱ期研究中,T-DXd在91例HER2突变的NSCLC患者中显示了持久的抗癌活性:55%的患者出现了确认的客观缓解,中位缓解持续时间为9.3个月,中位PFS为8.2个月,中位OS为17.8个月。这些结果支持了T-DXd在HER2突变的NSCLC患者中治疗的临床获益,目前尚无靶向药物获得批准。
 
既往在HER2突变NSCLC患者中评估了两种不同类型的药物:HER2酪氨酸激酶抑制剂和HER2抗体或ADC药物。HER2酪氨酸激酶抑制剂早期临床试验没有显示出足够的临床活性。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗使HER2突变型NSCLC患者达到了21%的缓解率;对T-DM1开展的Ⅱ期试验表明,患者的缓解率为44%,这表明ADC对HER2突变型NSCLC患者具有临床活性。这些数据提示,我们可以将NSCLC中的HER2突变作为靶点,实现抗肿瘤效应。本研究的结果为T-DXd在该人群中的持久抗肿瘤活性提供了证据。
 
本研究在不同亚组中观察到了一致的疗效,包括既往接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者和CNS转移患者(CNS转移在该人群中尤为普遍)。总体而言,T-Dxd用于HER2突变型NSCLC患者的安全性与既往研究报道的情况一致。因本研究未设立对照组,因此,有必要开展进一步临床研究。
 
参考文献:Li, Bob T et al. “Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386,3 (2022): 241-251. doi:10.1056/NEJMoa2112431

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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乳腺癌,胃癌

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