编者按：近年来，随着基础临床转化研究的加速，抗肿瘤药物获批上市如雨后春笋般涌现。大批抗肿瘤新药的临床研究、临床实践的更新变化也带来了新的卫生法学问题。今起，尚进主任医师将在《肿瘤瞭望》平台上，与各位临床肿瘤医生一起围绕抗肿瘤药物使用中的法律风险防范展开探讨，敬请关注和分享。
案例
患者XXX，诊断晚期乳腺癌，经AI内分泌治疗后发生进展，来门诊咨询。医生结合循证医学证据给予三种推荐方案：氟维司群；CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂联合内分泌治疗。患者进一步了解到，目前国内上市的mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)的适应症是晚期/转移性肾癌，并未有乳腺癌适应症；从而提出是否有超说明书（适应症）用药的疑问。
抗肿瘤药物超说明书用药现状
众所周知，抗肿瘤药物的说明书一般都是非常详尽的，其适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等往往是非常明确的；一般医生都是依照说明书的适应症药理作用来选择药物和适宜的病人。但是，由于我国现有的抗肿瘤药物绝大部分都是仿制或进口自国外发达国家，而各国药物审批制度的差异，有些药物在国外具有的适应症未得到我国药品监管部门的批准，或者由于经济医保限制的原因或异病同治的机理，在我们的肿瘤治疗中会出现与药物说明书所标明的适应症、用法、用量不尽一致的情况。
在近年很热的乳腺癌靶向药物的治疗中，也存在类似的问题。比如mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)可用于肾细胞癌和进展期胰腺神经内分泌瘤的治疗；也可通过阻断 PI3K/ AKT/ mTOR 通路，逆转内分泌耐药。基于BOLERO-2等研究，依维莫司已经获得FDA和EMA批准，以及NCCN指南推荐用于内分泌治疗失败的绝经后晚期HR 阳性乳腺癌患者。虽然2013年版的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》就将其列入晚期乳腺癌内分泌治疗指南，但截至目前中国内地仅批准其用于肾癌的治疗。
实际上，肿瘤领域的超适应症用药早已有之。在乳腺癌内分泌治疗三氧苯胺类药物中，托瑞米芬和他莫昔芬作用机理基本相似，但托瑞米芬的说明书适应症是绝经后患者，临床中也不乏与他莫昔芬一样用于绝经前患者。此外，三氧苯胺并非单纯的抗肿瘤药物，临床上也曾用于乳腺增生的治疗。上述这些情况都是和药物说明书规定不一致的临床用药，属于典型的超说明书用药，在现有法律规范和社会现实下如若纠纷发生，医生可能会面临抗辩上的棘手问题。
超说明书用药的概念和我国的相关监管
像这样在临床医疗中发生的给药剂量、 适应人群、 适应证或给药途径等等可能与药品说明书有所不同的情况，被称作“超说明书用药”，也有称为“药品说明书外用法”或“药品未注册用法”。超说明书用药在国际医疗界也是一个普遍的现象。由于抗肿瘤药物机制是共同或类似的，所以对一种肿瘤有效的药物也可能对另一种肿瘤也有效，由于当初审批时一般是基于一种肿瘤做出的临床试验，所以说明书中往往只载明对某一种肿瘤的适应症。药物说明书的严格限制特点与肿瘤疾病治疗需求之间的矛盾一定程度上影响了临床诊疗。
为了保障临床用药的安全和促进肿瘤的诊治发展，我国相关部门或行业协会尝试有关超说明书用药的立法探索。2010年3月，广东省药学会率先发布了《药品未注册用法专家共识》。2013年7月，四川省药学会临床药学专业委员会随之发布了《四川省药学会超说明书用药专家共识》。2015年4月，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组则发布了《超说明书用药专家共识》，这也是我国第一个全国性的超说明书用药的专家共识，为超说明书用药提供了法律上的初步保障，我国的超说明书用药开始有了涉及全国的技术层面的规范。
实际上，超说明书用药一直存在于我们的临床诊治上，只是由于缺少标准和规范统一的管理导致良莠不齐。超说明书用药导致的医疗纠纷实际并非少见，只是在与此有关的医疗纠纷屡屡发生后才引起了人们的关注，这类纠纷往往是以医疗机构做出赔偿而了结。
超说明书用药的法律伦理问题
根据《药品管理法》第五十四条的规定：药品必须附有说明书。国家食品药品监督管理总局（CFDA）《药品说明书和标签管理规定》第三条规定：药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局予以核准；第九条规定：药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由CFDA制定并发布。可见药品说明书是属于由相关权力机关授权许可的公开的规范性文件，所载内容经过严格的审批核准程序，从而获得法定的地位，有着广泛而重要的法律意义，它是医生用药的重要依据之一。
由于药品含有深奥的药理药代动力学等专业内容，要应用于适应的疾病才能达到治疗疾病的目的，否则可能有害于健康，因此国家严格规范医师对药物的使用。根据2007年5月1日起施行的《处方管理办法》规定：医师使用药物要按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等等开具处方。可见，医生必须在药品说明书规定的范围内正确使用药物。
超说明书用药的存在是疾病诊治、健康保障的需要，是医学发展进步的必经之路。医学研究和疾病诊治是最为复杂的科学，医疗具有探索性和不可预测性，同一药物对于相同的疾病会出现不尽相同的结果，还有所谓同病异治、异病同治，在临床实践中，医生可能会发现原有的治疗某一种疾病的药物对其他疾病也具有治疗作用。事实上，我们许多药物的更多作用就是在临床实践中发现的，比如原来仅仅用于解热镇疼的阿司匹林、原来用于肿瘤治疗的氨甲喋呤，随着临床应用渐渐发现还分别具有抗血栓、抗类风湿的作用。
新药批准时往往基于有限的临床数据只针对一种疾病的治疗，而药品上市后经过临床实践会被发现很多新的治疗作用。由于更新药品说明书内容的审批过程复杂，制药公司需要花费大量时间、消耗巨额费用，才能完成符合注册要求的临床研究证据，造成药品说明书的更新往往滞后于临床医学实践的发展。
然而，医生的天职是治病救人，当一个医生面对患者因缺少应有的药物束手无措之时，如若超说明书用药能带给患者治愈的希望，却因囿于药物说明书的限制而眼睁睁放弃患者，这无论从伦理学上而言还是医学的探索精神而言都是无法自圆其说的。因此，也有药学研究人员认为，合理的超说明书用药是一位医生的必备的技能。为了挽救病人的生命，在肿瘤治疗中的超说明书用药自然难以避免，世界上许多国家也在一定程度上认可超说明书用药，不少国家的政府部门或学术组织也都发布了与超说明书用药相关的指南或建议，从法律上认可并规范超说明书用药。
超说明书用药的法律风险防范
当然，超说明书用药的风险要大于按说明书用药，风险有两方面，其一是患者，其二是医生自身。患者的风险主要是超说明书用药未达到预期疗效，甚至出现未曾预料的副作用和并发症，其风险的防范有赖于医生对超说明书用药的相关资料掌握熟悉和病情适应证的把握。在我国相关超说明书用药的法律法规缺失、医患矛盾突出的医疗环境下，医生的风险也不可轻视。从保障患者安全、保证超说明书用药的有效性上而言，根据和《侵权责任法》、《执业医师法》、《处方管理办法》、《超说明书用药专家共识》等法律规范，在超说明书用药的实施上应该遵循以下原则和注意事项：
第一，患者利益最大化原则。即超说明书用药的出发点和归宿点是为了疾病的治愈和患者的健康，权衡利弊，所获得的治疗获益大于可能的副作用，这是医学伦理学的基本要求。
第二，无可替代原则。对于所针对的疾病治疗目前再无可以替代的药物，如若已有同类药物，则不可超说明书用药。这也是《侵权责任法》所要求的作为专家责任所应该担负的谨慎的注意义务，作为医生在准备实施超说明书用药前应该充分查阅掌握与此有关的药品信息，寻找并确定不存在可以替代的已有药物是重要的注意义务。
第三，证据支持原则。超说明书用药必须有证据支持，这证据可以是发表的医学科技文献、循证医学的证据、国外已有的使用经验、专著的介绍、病例报告等等。而且依据中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组《超说明书用药专家共识》将超说明书用药的证据及推荐强度分为5级，应该优先选用高等级证据。
第四，在实施超说明书用药前还应该明确以下事项和程序：①履行相应的报备备案程序，做好可能出现的副作用的解释观察和紧急情况下的应急预案，表明医师的超说明书用药是谨慎和医疗机构认可的。②做好知情告知同意签字，明确告知超说明书用药的目的原因和可能的风险及获益；经治医师并要明白，给病人告知并不意味着免除医生责任，但不履行此告知，则一定构成对患者知情同意告知的侵权。③超说明书用药并不是为了临床试验。④超说明书用药时适应证可以扩张突破，而禁忌证绝对不可逾越。⑤做好超说明书用药的临床观察、资料收集、经验总结，并保留好病历等相关资料。
专家简介
尚进
主任医师，律师
陕西法学会卫生法学研究会副会长
陕西省社会科学院法学研究所特聘研究员
陕西省医师协会法律顾问
陕西医学会医学法学分会副主任委员
中国卫生法学会会员
法治陕西研究会会员
《中国医学伦理学》审稿专家
陕西省医疗事故鉴定专家组成员
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