EBCTCG的荟萃分析显示，即使对于T1N0的患者，20年远期复发率也可达14%，而对于T2N2的患者，20年远期复发高达47%。因此，通过延长治疗来降低远期的复发风险引起人们关注。尽管MA17临床试验业已证实5年他莫昔芬后序贯5年AI可以明显改善无病生存期（DFS），但由于临床实践中，绝经后乳腺癌大多选取初始或者序贯芳香化酶抑制剂（AIs）作为辅助内分泌治疗的首选，对这些患者延长治疗后的生存获益尚存争议。本文仅对AI辅助内分泌治疗5年后延长治疗的人群选择做一讨论，由于绝经前应用OFS联合AI 5年后是否延长尚无证据，不在讨论之列。

尽管AI辅助内分泌治疗5年后延长治疗的诸多临床试验结果并不一致，可谓“阴中有阳，阳中有阴”，但细究这些试验，仍能看出一些端倪：在NSABP B42研究中，延长5年的AI治疗组相较于安慰剂组，整体DFS提高了3.4%，虽未达到统计学差异，但显示出了临床获益的趋势；DATA研究中，在他莫昔芬2-3年后，序贯6年AI相比3年AI，随访5年DFS绝对获益为3.7%，虽然同样未达到统计学有意义差异，但在淋巴结阳性、ER及PR阳性、HER2阴性亚组（为预设亚组），延长组5年DFS为86%，显著高于未延长组75.9%（p=0.01)(Fig.1)；亚裔人群的AERAS研究是2018 SABCS大会上的重磅研究，显示整体ITT人群中，10年AI较5年显著提高患者的DFS达7.5%（91.9% vs. 84.4%，HR 0.548，p=0.004）.

  Fig.1 DATA研究中的亚组DFS分析

针对这些争议的结论，EBCTCG对延长治疗的经典研究进行了荟萃分析，纳入了11项临床试验，22192例患者，结果显示，对于接受5年初始或序贯AI的患者，继续延长3-5年的AI可获得1.9%的DFS绝对获益（8.9% vs. 7.0%)(Fig.2)，尽管差异有统计学意义，但基于如此庞大的人群得出如此微弱的获益，难以推广，需要进一步选择合适人群。荟萃分析也做了进一步的分层分析，在N1-3患者中，5年DFS绝对获益为3.8%，而N4+患者中，5年DFS绝对获益达7.7%.因此，基于临床试验中的证据表明，对于淋巴结阳性的患者，特别是4枚以上转移的患者，延长治疗是获益较明显的。在ASCO指南2018更新中也明确提出，对于淋巴结阳性的患者，应当延长至10年AI治疗。

Fig.2 EBCTCG内分泌延长治疗meta分析：基于淋巴结分层（2018 SABCS)

仅仅根据淋巴结的状态来确定延长治疗的人群仍嫌不足，因此基于多因素分析的临床模型和多基因检测工具开始应用。CTS5（Clinical Treatment Score post–5 years， CTS5)是一项由数学模型构建的临床病理学测算工具，以ATAC试验的复发风险数据为训练集建立模型，设定DR风险的cut-off值，以BIG 1-98临床试验为验证集，结果显示该模型可以很好的预测远期复发风险。但CTS5的缺陷是并未将HER2的表达纳入分析，原因是基于建模的ATAC研究较早，当时尚未开始进行普遍的抗HER2治疗，因此不适用于“三阳”的患者。

一些多基因检测工具，如Oncotype Dx 21基因、 IHC4、PAM50、EPclin 等，在预测复发风险方面均显示出一定的价值，但多基因检测更多的应用于早期复发风险的预测，而对远期风险的价值有待进一步证实。英国皇家马斯登医院Ralph Lauren乳腺癌研究中心（CTS5开发单位）的Richman教授提出了关于延长治疗的人群选择流程：对于CTS5低风险人群无需延长，高风险人群建议延长，而中风险人群则进一步通过多基因检测来明确风险，决定是否延长，可供参考（Fig.3)。

Fig.3 内分泌延长治疗人群选择流程

对于AI后内分泌辅助治疗延长的人群选择，应遵循“双风险”评估，即肿瘤的复发风险和患者的副反应风险，二者缺一不可，同时，ER的表达水平亦是重要的考量因素，对于具有临床高复发风险（临床模型和/或多基因检测）、耐受良好及ER高表达的患者，应是延长治疗的适宜人选。

当然，仍有不少问题值得探讨，目前的临床指标及模型等仅能评估患者的远期风险，但这种风险能否通过延长治疗降低尚不明确，对比MA17和NSABP B42研究可以发现，初始的治疗选择与延长治疗的获益相关，那也提示我们能否通过初始强化而非延长来降低远期复发呢？基于CTS5的评估模型能否在已有的延长治疗临床试验中得到验证？长期内分泌治疗会不会导致耐药克隆的产生？深入的研究将为乳腺癌内分泌延长治疗的精准选择提供更多的依据。

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