编者按2017年5月21~24日，第九届中国国际药物信息大会在中国上海隆重召开。本次大会以“恪守临床价值导向，引领药物研发新趋势”为主题，回归临床价值这一药物研发的本质诉求，夯实新药研发基础，促进高质量的新药开发，切实满足患者的需求。会上，复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授做了关于“从临床医生视角看生物类似药临床开发和试验设计”的报告，引人关注。回首过去的两年，生物类似药的研发万人瞩目，而其相关的适应证外推和自由互换等话题也都成为该领域讨论的热点。根据一项数据显示，中国已成为全球在研生物类似药数量最多的国家。那么，在这个生物类似药风生水起的时代，临床医生应该对其有哪些深入的了解？生物类似药的应用应该注意哪些问题？本刊特邀请复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授做客“名家访谈”栏目，为我们深度解读关于生物类似药的热点话题。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科曹军宁教授
《肿瘤瞭望》：生物类似药在全球以及国内日渐火热，临床医生有必要关注这个领域吗？
曹军宁教授：一直以来，生物类似药的研发在国内外制药界以及临床上都备受关注。或许有的医生认为生物类似药离实际应用尚有一定的距离，然而对于从事药物临床研究的医生而言，他们对该领域的动态更加熟稔。但是，随着国外首个CD20单抗美罗华的生物类似药CT-P10在韩国和欧洲上市，特别是近年来国内的生物类似药的研发也取得了长足进展，我们相信在不久的将来，国内也将有生物类似药被批准上市。因此，对于血液肿瘤医生以及其他治疗实体瘤的医生，我们应该进一步了解生物类似药方面的信息，更好的服务于临床患者。
《肿瘤瞭望》：生物类似药的研发路径与原研药有何不同？
曹军宁教授：生物类似药的研发路径与临床新药的研发存在很大的差异。对于新药而言，它的研发涵盖了从临床前期到临床I期、Ⅱ期、III期等不同阶段的临床试验，在其上市之后还有一系列关于药物疗效及安全性的临床研究。相比之下，生物类似药的研发路径则着重于药品的质量、纯度、药代动力学与药物效应动力学（PK/PD）上与原研药的比对试验。其中，关于药品质量的比对研究中包括了对生物类似药与原研药在生物化学上的一级结构、高级结构、纯度、糖基化等层面的比较；关于生物活性研究包括了运用SPR、ELISA、效应细胞等方法，对生物类似药与原研药的Fc，Fab，Fab2/Fc的比较。可以说，其前期的质量研究中，涵盖了目前所有先进、互补、敏感的分析手段与方法。除此之外，临床上主要是通过人体PK/PD、疗效比对试验对生物类似药的有效性和安全性进行评估。如果通过上述研究证实生物类似药与原研药非常相似，才能根据当地的法规批准上市。
《肿瘤瞭望》：请您以CT-P10为例，介绍如何在临床研发中选择人群？
曹军宁教授：通过分析CT-P10在临床研发中对人群的选择，我们可以了解生物类似药在临床研究中选择人群时需要注意的要点。首先，应选择敏感人群，要求能够敏感地反映出生物类似药和原研药之间的差异，例如疗效、PK、作用机制等方面；其次，对于作用机制不同的适应证，也需要选择不同疾病的患者进行比对试验。例如类风关是CT-P10研发选择的首个适应证，此外它还在CD20阳性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤患者中进行了比对研究。此外，需要注意的是，由于一些适应证存在与其他药物联合应用的情况，对比试验则应考虑到抗-CD20抗体药物在联合治疗中发挥作用的大小，以及其他联合药物在研究中存在的影响。因此，评估抗-CD20抗体药物时，比对单药使用的结果更直接。另外，在一些化疗方案作用较弱的联合用药当中，抗-CD20抗体药物在疗效方面所占的比重较大。所以，在CT-P10的比对试验中，选择了滤泡性淋巴瘤作为研究对象，取得了比较好的拟合数据。
《肿瘤瞭望》：您如何看待生物类似药的长期安全性问题？
曹军宁教授：相比原研药开展的大量的临床研究而言，生物类似药的相关研究比较有限，入组的患者数量也相对较少。因此，我们在临床应用中仍需要注意它的安全性问题。国外还有关于原研药和生物类似药互换的一些研究，以进一步评估互换后的安全性和免疫原性。尽管有的生物类似药已经上市，但对其安全性监管和风险管理仍然不能掉以轻心。鉴于此，相关的药品法规中已明确要求，生物类似药的使用说明书中必须提及安全性问题。临床医生在用药安全性上，首先需要了解生物类似药在临床前以及临床试验中的相关数据；其次，注意收集生物类似药上市后的不良反应的报告，从真实世界的研究中收集到更多的病例及其长期使用的安全性数据。
《肿瘤瞭望》：您如何看生物类似药的适应证外推？
曹军宁教授：我们对于生物类似药的适应证外推应非常谨慎。通常一个生物类似药可能有几个不同的适应证，在进行生物类似药的比对试验时，首先应选择最敏感人群，如果拟推适应证具有与获批适应证不同的作用机制，则应补充更多的比对试验全方位评估其有效性和安全性。CT-P10在国外被获批的适应证包括类风关和CD20阳性的B细胞性淋巴瘤。由于CT-P10在这两个适应证中具有不同的作用机制，在该药的上市前的比对试验中，分别对这两个不同的疾病都进行了临床研究。总之，生物类似药的适应证外推必须要严格按照要求才能保证安全性。
专家介绍
曹军宁主任医师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员；
中国临床肿瘤学会执行委员会委员；
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员；
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员；
CSCO抗淋巴瘤联盟委员；
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员。
国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会委员
研究方向：主要从事恶性肿瘤的内科治疗，特别是恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤的综合治疗，是恶性淋巴瘤多学科综合治疗组主要成员之一。2011年起负责复旦大学肿瘤医院I期临床试验中心工作，承担多项国内外抗肿瘤新药早期临床试验。
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