自2015年FDA首次批准纳武利尤单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）以来，临床医生已见证了使用抗PD-(L)1药物在一线和二线治疗中抑制癌细胞使总生存（OS）有所提高。^[1]这十年的统治地位是否即将结束？双特异性抗体是否会取代PD-(L)1药物成为肺癌免疫治疗的主力？

 

在2月20日举行的国际肺癌研究协会（IASLC）肺癌靶向治疗会议上，来自加州大学戴维斯分校的Jonathan W.Riess教授与密歇根大学的Greg Kalemkerian教授就此展开精彩正反辩论。

 

 

 

Dr.Riess阐述三个核心论点捍卫其立场：

 

 

双特异性抗体具有独特的能力，可以对一系列刺激/抑制免疫信号进行组合攻击，包括阻断免疫检查点、共刺激激活免疫细胞以及与细胞因子和炎症因子结合。

 

 

双特异性抗体已显示出机制优势，例如协同结合。PD-1/VEGF双抗依沃西单抗的研究中就观察到这种机制优势。依沃西单抗与VEGF的协同结合可使PD-1亲和力（PD-1 affinity）增加18倍以上，而依沃西单抗与PD-1的协同结合可使VEGF亲和力增加4倍以上。^[2]

 

 

随机III期头对头研究HARMONi-2显示，在PD-L1阳性NSCLC患者中，依沃西单抗相比帕博利珠单抗可显著延长无进展生存期（PFS），差异具有统计学意义，且获益在PD-L1表达高和PD-L1表达低的患者中均可见。^[3]

 

在EGFR突变NSCLC患者中，双特异性抗体的初步研究“非常有希望”。双特异性抗体（如volrustomig）在较难治疗的PD-L1阴性人群中具有良好的PFS数据。^[4]

 

 

Dr.Kalemkerian从不同的角度探讨了这个问题，反驳了一系列他认为“未经证实”的关于双特异性抗体的假设。有人提出“双特异性抗体比联合疗法更好，已有初步数据和生物学原理证实”。他认为这些论点需要澄清，这一问题的关键在于“双特异性免疫靶向治疗是否比免疫检查点抑制剂单药治疗更能改善生存。”

 

Dr.Kalemkerian通过展示一系列不成功的研究（涉及7，000多名患者）反驳了Dr.Riess的演讲。这些研究并未证明在抗PD-1/PD-L1疗法中添加其他免疫检查点抑制剂或血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物有益。

 

 

Dr.Kalemkerian回顾了联用血管生成靶向药物贝伐珠单抗或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（包括仑伐替尼、卡博替尼和司曲替尼）的试验生存数据，以及对比PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗和PD-1抗体帕博利珠单抗的HARMONi-2试验数据。

 

Lung-MAP S1800A：在既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）+雷莫芦单抗（ramucirumab）缺乏无进展生存期和缓解率获益，尽管该试验以总生存（OS）为主要终点，且OS获益具有统计学意义。^[5]

 

APPLE(WJOG)：该试验发现在化疗中添加抗血管生成贝伐珠单抗没有任何有意义的增益。^[6]

 

LEAP-007：结果显示帕博利珠单抗+乐伐替尼（抗血管生成）组合疗效反劣于单药帕博利珠单抗，且毒性更大。^[7]

 

SAPPHIRE：这项研究对比了司曲替尼（sitravatinib）+纳武利尤单抗（nivolumab）vs多西他赛单药用于二线治疗，结果显示免疫疗法联合抗血管生成疗法并不能改善结果。^[8]

 

HARMONi-2：PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗的结果似乎优于PD-1抗体帕博利珠单抗，但对比两个药物的HARMONi-2试验存在需要考量的重要因素，比如III期HARMONi-2缺乏OS数据；帕博利珠单抗单药并不是PD-L1表达1-49%患者真正的标准治疗方法；中位随访时间仍然很短；需等待HARMONi-2研究结果在来自更广泛的地理和种族的患者中得到确认。

 

 

Dr.Kalemkerian分析了PD-(L)1和抗CTLA-4药物组合的研究结果在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中的研究结果。通过从2019~2023年的一系列研究，他发现联合治疗的结果为“无有意义的获益”或“毒性增加”，其中一些研究是双输（lose lose），比如ARCTIC研究。

 

ARCTIC：III期ARCTIC评估了度伐利尤单抗±Tremelimumab对比标准治疗（SoC）三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效，根据PD-L1表达情况分为PD-L1 TC≥25％亚组和PD-L1 TC<25％亚组。结果显示PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的毒性更大，相比单用度伐利尤单抗无OS获益。^[9]

 

CASPIAN：在广泛期小细胞肺癌治疗方面，度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗相比度伐利尤单抗+化疗使毒性发生率增加，OS反而缩短2.5个月（10.4 vs 12.9个月）。^[10]

 

目前还有很多失败的ICI联合方案（联合化疗以外的药物），未来还会有更多失败的联合策略出现。那么，双特异性抗体免疫治疗会取代PD-(L)1药物吗？Dr.Kalemkerian的答案是‘不会’，至少现在不会。Dr.Kalemkerian说“至少今天不会”，这与他的辩论对手提出的一个关键概念“时机”相呼应。

 

我们是根据目前已有研究发现对双特异性抗体做出判断，还是根据未来可能的研究发现做出判断？在演讲中，Dr.Riess着眼于不久的将来，并援引冰球传奇人物Wayne Gretzky的智慧来处理这个问题——滑向冰球将要去的地方，而不是它曾经去过的地方。^[11]与之相反，Dr.Kalemkerian秉持"紧盯当下冰球位置"的务实精神，要求业内同道以当前最有效治疗方法为基准来评估新研究数据，在冰球滑向可能错误的角落之前，目光所及之处是正确的冰球。

 

参考文献

 

1.Parvez A，Choudhary F，Mudgal P，Khan R，Qureshi KA，Farooqi H，Aspatwar A.PD-1 and PD-L1:architects of immune symphony and immunotherapy breakthroughs in cancer treatment.Front Immunol.2023 Dec 1;14:1296341.doi:10.3389/fimmu.2023.1296341.PMID:38106415;PMCID:PMC10722272.

 

2.Zhong T，et al.AACR-NCI-EORTC International Conference 2023.Poster#B123，Abstract#35333，Boston，MA，USA

 

3.Zhou C，Chen J，Wu L，et al:Phase 3 study of ivonescimab(AK112)vs pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1–positive advanced NSCLC:Primary analysis of HARMONi-2.2024 World Conference on Lung Cancer.Abstract PL02.04.Presented September 8，2024.

 

4.Dovedi SJ，Elder MJ，Yang C，Sitnikova SI，Irving L，Hansen A，Hair J，Jones DC，Hasani S，Wang B，Im SA，Tran B，Subramaniam DS，Gainer SD，Vashisht K，Lewis A，Jin X，Kentner S，Mulgrew K，Wang Y，Overstreet MG，Dodgson J，Wu Y，Palazon A，Morrow M，Rainey GJ，Browne GJ，Neal F，Murray TV，Toloczko AD，Dall’Acqua W，Achour I，Freeman DJ，Wilkinson RW，Mazor Y.Design and Efficacy of a Monovalent Bispecific PD-1/CTLA4 Antibody That Enhances CTLA4 Blockade on PD-1+?Activated T Cells.Cancer Discov.2021 May;11(5):1100-1117.doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1445.Epub 2021 Jan 8.PMID:33419761.

 

5.Reckamp KL，Redman MW，Dragnev KH，et al.Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A[published correction appears in J Clin Oncol.2022 Sep 1;40(25):3002.doi:10.1200/JCO.22.01464.].?J Clin Oncol.2022;40(21):2295-2306.doi:10.1200/JCO.22.00912

 

6.Shiraishi Y，Kishimoto J，Tanaka K，Sugawara S，Daga H，Hirano K，Azuma K，Hataji O，Hayashi H，Tachihara M，Mitsudomi T，Seto T，Nakagawa K，Yamamoto N，Okamoto I.Treatment Rationale and Design for APPLE(WJOG11218L):A Multicenter，Open-Label，Randomized Phase 3 Study of Atezolizumab and Platinum/Pemetrexed With or Without Bevacizumab for Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.Clin Lung Cancer.2020 Sep;21(5):472-476.doi:10.1016/j.cllc.2020.03.010.Epub 2020 Apr 10.PMID:32381420.

 

7.Yang，James Chih-Hsin et al.Journal of Thoracic Oncology，Volume 19，Issue 6，941–953 Pembrolizumab With or Without Lenvatinib for First-Line Metastatic NSCLC With Programmed Cell Death-Ligand 1 Tumor Proportion Score of at least 1%(LEAP-007):A Randomized，Double-Blind，Phase 3 Trial

 

8.Borghaei H，de Marinis F，Dumoulin D，Reynolds C，Theelen WSME，Percent I，Gutierrez Calderon V，Johnson ML，Madroszyk-Flandin A，Garon EB，He K，Planchard D，Reck M，Popat S，Herbst RS，Leal TA，Shazer RL，Yan X，Harrigan R，Peters S;SAPPHIRE Investigators.SAPPHIRE:phase III study of sitravatinib plus nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.Ann Oncol.2024 Jan;35(1):66-76.doi:10.1016/j.annonc.2023.10.004.Epub 2023 Oct 20.PMID:37866811.

 

9.Planchard D，et al.ARCTIC:durvalumab with or without tremelimumab as third-line or later treatment of metastatic non-small-cell lung cancer.Ann Oncol.2020 May;31(5):609-618.doi:10.1016/j.annonc.2020.02.006.Epub 2020 Feb 20.PMID:32201234.

 

10.Paz-Ares L，et al.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer:3-year overall survival update from CASPIAN.ESMO Open.2022 Apr;7(2):100408.doi:10.1016/j.esmoop.2022.100408.Epub 2022 Mar 10.PMID:35279527;PMCID:PMC9161394.

 

11.A common misattribution of a quote that may have come from Wayne Gretzky’s father