编者按：2018年7月14日，由诺华肿瘤医学部举办的“第六届神经内分泌肿瘤学术论坛”青岛隆重召开。国内外神经内分泌肿瘤（NENs）领域的专家学者齐聚青岛，共同探讨NENs的研究进展，并从多学科角度交流临床实践经验。中山大学附属第一医院陈洁教授与《肿瘤瞭望》分享了NENs领域的SSA增量治疗和转化/新辅助治疗等新理念。
陈洁教授
SSA增量治疗NENs的临床研究与实践
SSA是NENs一线治疗中具有“双抗（抗肿瘤和抗内分泌）”特性的基础药物，其有效剂量范围较宽，且临床治疗上具有明显的量效关系。SSA对抗肿瘤激素分泌作用的量效关系早已明确，短效SSA（奥曲肽）每日用量可从300微克增加到1500微克。长效生长抑素类似物如善龙也有类似的量效关系。因此，当控制肿瘤激素相关症状的效果不理想时，增加SSA剂量的用药调整是安全、合理的。加量治疗的方式包括增加单次剂量以及缩短给药时间等。
近年来有研究发现SSA在抗肿瘤增殖方面也存在量效关系。比如，病人应用30毫克常规剂量长效奥曲肽治疗获得一年的疾病稳定期（SD）；肿瘤发生进展（PD）后也可先考虑增加其剂量至40~60mg，剂量增加后病人可再获相应的一段SD期。2017年公布的Netter-1研究，利用常规30mg 长效奥曲肽治疗中肠NET失败时，一组采用肽受体-放射性核素治疗（PRRT）+30mg长效奥曲肽治疗，另外一组将长效奥曲肽用量增加到60mg。该研究结论显示PRRT明显提升了患者的PFS，而对照组（60mg 长效奥曲肽）也使患者获得了额外的8.5个月的二次PFS。
Netter-1研究证实了生长抑素类似物在抗肿瘤增殖方面的量效关系，促使欧美国家把SSA加量治疗写入临床指南，我们也一直在临床实践中借鉴和使用这种方法。我们治疗过的一例由小肠神经内分泌肿瘤导致类癌综合征的患者，善龙（奥曲肽微球）的用量达到90mg（q3w）才能控制住激素分泌。针对没有功能的肿瘤的抗增殖方面，SSA的加量我们一直遵循Netter-1研究的最高剂量，即低剂量治疗失败时再逐步增加剂量，在每一个剂量梯度都可能获得相应的第二甚至第三次PFS。整体而言，应用SSA逐步增量的策略可以使患者获得总的PFS延长，且毒副作用较小，耐受性比较好，是晚期NET患者一种比较好的治疗策略。
晚期NENs的转化/新辅助治疗思考及尝试
晚期NENs转化治疗和新辅助治疗通常在两种情况下考虑，一是肿瘤局部进展的病人，外科认为切除肿瘤对患者预后改善的贡献很高，但切除难度比较大；二是某些肝脏转移的病人，通过转化治疗可实现肝转移和原发灶一并切除。NENs转化/新辅助治疗要求用药安全高效，以尽早达到外科安全切除水平。要实现转化/新辅助治疗的目的，最主要的参考指标为药物的客观有效率（ORR）。我们将NENs现有的几大类药物进行ORR的比较。比如G1/G2可以应用生长抑素类似物、依维莫司、抗血管生成药舒尼替尼、化疗药和PRRT等。通过比较发现，ORR相对比较高的是抗血管生成药、化疗药和PRRT，其ORR大约在10%-30%之间。
目前欧美有专家建议化疗和PRRT可尝试用于NET术前新辅助治疗和转化治疗。我们通过对TKIs药物现有的前瞻性和回顾性研究结果分析发现，某些经过高选择的病人（如影像学发现肿瘤血供特别丰富、肿瘤分级在G1/G2级等），TKIs可能达到转化治疗目的。因此，目前我们在临床成功尝试了部分病例用TKI类抗血管靶向药物进行转化/新辅助治疗。另外对于单药转化率不高的药物或许可通过联合应用获得ORR的提高，从而也达到转化/新辅助治疗的目的。比如从RADIANT-2研究结果可见，依维莫司和生长抑素类似物联合应用，可以使肿瘤的ORR率较生长抑素单药明显提高。
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