弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组具有异质性的疾病，临床上根据临床特征、分子特征及细胞起源进行分类，以判断其预后并指导治疗。根据细胞起源将其分类为GCB亚型、ABC亚型和不能分类亚型；对于 发生MYC、BCL2和/或BCL6基因重排的DLBCL，定义为“高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）”，也称为“双/三打击”淋巴瘤；而仅有MYC和BCL2蛋白表达的DLBCL称为“双表达”淋巴瘤。尽管存在上述异质性，R-CHOP方案仍是DLBCL的标准一线方案。但随着近年有关DLBCL基础及临床研究的进展及新药的涌现，有关DLBCL、尤其是特殊亚型DLBCL的治疗面临着一些新的机遇。
CAR-T治疗复发/难治DLBCL效果佳、安全性可控
2018年EHA公布了3项有关CAR-T治疗复发/难治DLBCL的I期或II期临床研究的数据。
AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL)是一种抗CD19的CAR-T细胞治疗，其治疗难治DLBCL的ORR达到了82%，其中CR率达到了58%（ZUMA-1 ，NCT02348216； Neelapu & Locke et al. N Engl J Med. 2017）。本次大会报告了ZUMA-1研究中既往接受治疗情况对AXI-CEL治疗疗效的影响（大会摘要号S801）。中位随访时间15.4个月，共108例患者接受AXI-CEL治疗；其中57%（62/108）患者既往接受2-3个治疗方案（lines of therapy， LoT）和40%（43/108）接受4个及以上的治疗方案（LoT）。ORR为94%（2-3 LoT）和67%（≥7 LoT），CR分别为65%和53%，随访至今仍有44%和42%的患者持续有效。6个月PFS分别为49%（2-3 LoT）和51%（≥1 LoT），12个月的OS分别为65%和51%。3级及以上不良事件为细胞因子释放综合征（CRS）和粒细胞事件。研究提示无论既往治疗的情况如何，AXI-CEL对于难治DLBCL长期临床获益明显。
Lisocabtagene maraleucel (LISO-CEL， JCAR017)用于复发/难治B-NHL（DLBCL、PMBCL、FL3B或MCL）的I期临床研究正在进行中（NCT02631044）。本次大会公布了其初期入组人群的长期随访结果（大会摘要号S800）。截止2017年10月9日，共88例患者接受疗效评估，其中DLBCL 55例。ORR在整组患者和DLBCL亚组分别为74%（65/88）和80%（52/65），CR率分别为52%（46/88）和55%（36/65）；DLBCL患者108 CAR-T细胞治疗组对比多剂量CAR-T细胞治疗组的6个月的PFS和OS分别为50% vs. 50%，40% vs. 30%。急性不良事件包括CRS（35%，3-4级1%）和粒细胞毒性（19%， 3-4级12%）；远期毒性包括B细胞发育不良、感染和血细胞减少。LISO-CEL用于复发/难治B细胞NHL的疗效持久，且DLBCL接受108 CAR-T细胞治疗的疗效更为持久，所有治疗组的急性毒性可控。
TISAGENLECLEUCEL用于治疗既往治疗2线及以上复发/难治DLBCL的临床研究JULET在本次大会上报道了数据更新分析（大会摘要会S799）。截止2017年12月8日，165例患者纳入研究，111例患者接受了1次及以上的TISAGENLECLEUCEL输注。其中76%的患者为III/IV期，17%为“双/三打击”淋巴瘤；57%为GCB，41%为ABC。ORR为52%，其中CR40%、PR12%；中位疗效持续时间未达到；预测12个月无复发率为65%；中位OS为11.7个月，预测12个月OS为49%。8周内3-4级的不良事件多见CRS、粒细胞毒性、贫血、感染、发热性粒缺。该研究是全球第一个经中心生产提供CAR T细胞治疗DLBCL的研究。JULET初期数据分析证实TISAGENLECLEUCEL治疗既往接受多线化疗的复发/难治DLBCL有效率高，并表现出持久的疗效，不良事件可控。
大会另公布了JULIET研究TISAGENLECLEUCEL疗效与治疗前基线肿瘤组织中生物标志相关性的分析（大会摘要号PS1010）。该分析纳入的生物标志包括CD19、PD-L1以及T细胞或非T细胞免疫检查点分子（PD-1、LAG3、TIM3），将PD-1+表达细胞中共存PD-L1+表达细胞的比例定义为PD-1/PD-L1交互分数；检测组织为基线采集的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本；检测方法为免疫荧光法，并使用图片分析系统进行定量分析。共有92例患者的样本纳入检测；CD19阳性表达和CD19低/阴性表达的ORR分别为49%、52%；所有的疗效相关指标与PD-L1、PD-1、LAG3或TIM3的表达以及PD-1/PD-L1交互分数均未见相关性；但是PD-1/PD-L1交互分数高、PD-1+细胞水平高、T细胞中LAG3+比例高人群似乎对TISAGENLECLEUCEL治疗无效或很早复发。这项初步的分析未发现CD19及数个常见免疫检查点分子与TISAGENLECLEUCEL治疗疗效的相关性，但似乎揭示了一类可能对CAR-T治疗疗效不佳的人群。
CAR-T治疗安全性方面，大会有一项仅纳入20例CAR-T治疗复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤的研究（大会摘要号PF268）提示治疗前患者血清IL-2、IL-4水平可能与3级及以上的粒细胞事件有关，LDH水平可能与3级及以上的CRS有关。
上述研究证实，CAR-T治疗复发/难治DLBCL具有较高的有效率和持久的疗效，其CR率在40-65%之间，12个月OS在50%左右；安全性方面，常见不良事件为CRS和粒细胞毒性，总体来讲，急性毒性可控。作为复发/难治DLBCL最具前景的治疗手段，CAR-T治疗的III期临床研究结果值得期待。但作为一种新兴的细胞性治疗，其质量控制、治疗人群、治疗时机、最佳剂量、停药指征、联合治疗、远期不良反应等值得进一步研究。
PD-L1单抗atezo联合R-CHOP一线治疗初治DLBCL安全有效
Atezolizumab(atezo)是一种完全人源化抗PD-L1单抗，一项旨在评价atezo联合R-CHOP（R-CHOP-atezo）方案在初治DLBCL的安全性及有效性的I/II期临床研究正在进行中(NCT02596971)。本次大会公布了该研究的中期结果（大会摘要号S803）。 晚期DLBCL（III/IV期、IPI≥2分或II期伴有巨块病变）患者接受8个周期的R-CHOP-atezo的诱导治疗，在诱导后达到CR的患者接受16个疗程（1年）atezo（1200 mg d1， 每21天重复）巩固治疗。共有42例患者纳入并接受治疗，20例患者接受了持续的诱导治疗， 17例完成诱导，14例进入巩固治疗。15例可评价疗效患者诱导后CR率达到87%（13/15）。3-4级不良事件发生率为64%（27/42），常见的为粒缺和发热性粒缺。该研究提示一线R-CHOP-atezo方案在初治DLBCL患者中疗效令人鼓舞、毒性可耐受。
POLATUZUMAB VEDOTIN (POLA)联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗（BR）方案治疗复发/难治DLBCL安全有效
POLATUZUMAB VEDOTIN (POLA)是一种CD79b单克隆抗体与抗微管药物的共轭药。POLA联合BR方案治疗复发/难治FL和DLBCL安全性和有效性的1b/2期临床研究在本次大会上公布（大会摘要号S802）。该研究共纳入80例FL和80例DLBCL患者，1:1随机分配至6个周期的POLA+BR或BR方案治疗。首要研究终点是治疗结束后6-8周PET评价的CR率（PET-CR）。最常见的3-5级不良事件包括血细胞减少、发热性粒缺和感染。FL患者2组的PET-CR和PFS未见统计学差异；DLBCL患者POLA+BR方案对比BR方案的PET-CR（40% vs. 15%）、PFS（6.7m vs. 2.0m）、OS（11.8m vs. 4.7m）均明显改善。2线、3线、复发、难治DLBCL使用POLA+BR方案较BR方案的PFS和OS均显著延长。该研究提示Pola+BR方案毒性符合预期且可控；而DLBCL POLA+BR较BR的PET-CR率明显升高， PFS和OS显著延长，且与其既往治疗无关，提示其在复发/难治DLBCL治疗中的良好前景。
DLBCL的预后影响因素：TP53突变者预后差、CD38高表达者预后差、并发FL者预后更佳，cfDNA浓度与预后无关
意大利Chiappella等公布了TP53突变在FIL-DLCL04研究（NCT00499018，Chiappella et al， Lancet Oncol 2017）入组人群中预后价值的分析（大会摘要号S1549）。该研究共纳入399例年轻初治高危DLBCL患者，共有115例患者肿瘤组织满足Sanger DNA测序法检测TP53的条件。检测出TP53突变型患者10例（9%），TP53突变型患者和野生型患者的5年FFS为27% vs. 72%，5年OS为37% vs. 84%。研究认为T53突变是年轻初治高危DLBCL患者的负性预后因素，其代表着一类预后较差的DLBCL人群，针对此类人群需要更具针对性治疗方案。
CD38是DLBCL淋巴瘤细胞的表面抗原之一，日本学者在本次大会上报道了其表达与初治 DLBCL患者预后间的关系（大会摘要号PF277）。该研究使用流式细胞术检测门控淋巴瘤细胞（CD45brightCD19+FSCHIGH）中CD38的表达。分析提示CD38低表达组的3年OS和PFS明显优于高表达组患者（OS：91.7% vs. 66.3%，p=0.002；PFS：70.3% vs.48.7%，P=0.014），且CD38高表达是3年OS的独立预后因素（HR=3.51，p=0.04）。
部分新诊断的DLBCL并发FL或其他低级别B细胞淋巴瘤（LG），本次大会上公布的一项报告比较了de novo DLBCL、DLBCL+FL、DLBCL+LG的临床特征和预后的差异（大会摘要号S1547）。该研究共纳入1448例新诊断的DLBCL患者，其中de novo DLBCL、DLBCL+FL、DLBCL+LG分别占87.2%（1262/1448）、7.8%（113/1448）和5.0%（73/1448）。DLBCL+FL患者对比de novo DLBCL患者，LDH升高不明显和IPI评分更低；DLBCL+LG患者分期更晚。GCB患者在DLBCL+FL人群中较de novo DLBCL更高（92.1% vs. 61.4%）。DLBCL+FL患者的EFS和OS较de novo DLBCL更佳（145.9m vs. 101.9 m；未达到 vs. 139.7 m），而DLBCL+LG患者EFS和OS与de novo DLBCL类似。研究提示对比de novo DLBCL，DLBCL+FL患者DLBCL GCB亚型占优、IPI评分更低、EFS及OS更优；而DLBCL+LG分期更晚但预后类似；当进行DLBCL相关临床研究时需考虑到上述差异。
cfDNA（细胞外循环DNA）在实体肿瘤中被广泛研究，本次大会上公布的一篇摘要分析了DLBCL患者cfDNA浓度与预后及临床相关因素的关系（大会摘要号PS1014），该研究使用real time PCR的方法检测了47例DLBCL治疗前后的cfDNA浓度。研究者发现DLBCL患者cfDNA浓度高于健康人群（中位24.6ng/ml vs. 12.1ng/ml），cfDNA浓度与年龄、LDH 、β2-MG、分期、IPI有关而与Ki-67、性别、结外病变存在与否无关。虽然患者治疗前后cfDNA水平有下降，但与治疗疗效无关；多因素分析提示cfDNA浓度不是DLBLC预后独立因素。
特殊人群的治疗：高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）从R-CODO-M/R-IVAC中获益，≥80岁DLBCL患者从R-CHOP类根治性治疗中获益，年轻低危DLBCL患者R-CHOP治疗后巨块/结外病变放疗获益不明显
在CODOX-M/IVAC方案的基础上增加R用于高危HGBL患者的II期临床研究（UK NCRI/LLR）的数据更新分析（大会摘要号S1548）在本次大会上公布。这项英国进行的多中心临床研究纳入150例患者，纳入人群为年龄在18-65岁、IPI≥3分的II-IV期初治DLBCL/HGBL或伯基特淋巴瘤（BL）患者。截止中位随访53个月的数据，整体DLBCL/HGBL群体（116例），3年PFS率和OS率分别为68.4%和76.2%。其中DHL的3年PFS率为57.1%，HGBL-NOS/组织学不确定的3年PFS率为63.6%。BL群体（27例）3年的PFS率和OS率分别为73.1%和76.4%。该研究说明R-CODOX-M/R-IAC方案对于DLBCL/HGBL及BL患者具有良好的疗效；且该方案对所有HGBL亚组均有效，故对于侵袭性HGBL且组织级别难以明确的患者，R-CODOX-M/R-IAC方案具有特有的优点，故有必要进行该方案对比DLBCL/HGBL患者标准治疗的进一步研究。
本次大会公布的一项瑞典淋巴瘤注册临床研究，该研究分析了年龄≥次0岁的老年DLBCL的治疗状况（大会摘要号S1546）。研究共纳入799例≥90岁的DLBLC患者，接受蒽环类药物为基础根治性治疗（R-CHOP-21、R-CHOP-14、R-CHOEP）对比姑息性方案治疗或未治疗的HR为2.5；不同地区之间患者接受根治性治疗比例之间存在明显差异，且根治性治疗比例高地区的患者OS更佳。这项大规模人群、全国范围的分析说明≥佳。岁老年DLBCL患者从以蒽环类药物为基础的根治性治疗中获益。另有一项来自台湾人群的回顾性分析（大会摘要号PS1035）观察到临床医生在面对老年或更多合并症的DLBCL患者时往往会避免使用蒽环类药物，但是使用蒽环类药物及利妥昔单抗能显著改善DLBCL患者的的OS和TTF，也是独立的预后因素。这两项研究提示R-CHOP方案仍是老年DLBCL患者的标准一线方案。
Pfreundschuh等公布的此项研究选择年龄在18-60岁的年龄低危DLBCL患者（aaIPI=0分伴有巨块病变（≥5cm）或aaIPI=1分），随机分为6×R-CHOP-14或R-CHOP-21化疗后对巨块或结外病变进行39.6Gy的放疗或观察（大会摘要号S1545）。中期分析数据共纳入285例患者，放疗组与观察组3年EFS率分别为84% vs.68%（P=0.001），3年的PFS率和OS率未见明显改善（89% vs. 81%; p=0.221；93% vs. 93%， p=0.506），原因在于观察组更高的PR率（11% vs.2%）而导致的额外治疗（主要是放疗），研究认为年轻低危DLBCL从巨块或结外病变放疗中获益不明显，而此类患者是否需进行放疗仍需参考PET对巨块型DLBCL残余病灶的评估（Pfreundschuh et al.， ASCO 2017， #7506）。
小结
近年以CAR-T治疗和抗PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗是恶性肿瘤治疗领域的重大突破；前者在复发/难治淋巴瘤II期临床研究及临床个案中的神奇表现，增加了人们对于进一步提高晚期淋巴瘤治疗疗效、甚至“完全治愈”某些肿瘤患者的信心，但是我们仍需等待相关III期临床研究的数据，做好迎接CAR-T治疗的新时代准备；而抗PD-1/PD-L1免疫治疗在包括恶性黑色素瘤、肺癌等实体肿瘤的良好疗效，让人期待其在淋巴瘤中治疗疗效，虽然II期研究初始数据体现一定的优势，但是相关数据仍不成熟，有待对淋巴瘤PD-1/PD-L1基础研究及其抑制剂临床研究的进一步探索。淋巴瘤生物学的进展，逐渐筛选出越来越多的DLBCL的预后因子，为DLBCL的预后判断及治疗方案的选择提供了重要指导；而传统的依据临床特征、细胞起源、分子表达判断预后及指导治疗的临床实践，以及R-CHOP作为DLBCL的基础性方案的现状，短期内仍无法撼动。但是随着淋巴瘤基础及临床研究的进展和个体化诊疗的需求，恶性淋巴瘤的治疗亚组及方案会越来越精细化，距离淋巴瘤更“精准治疗”的时代亦会愈来愈近。
专家简介
蔡清清教授
主任医师 ，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院 淋巴瘤治疗中心
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员