编者按：2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会暨Best of ASCO 2023 China（BOC/BOA 2023）”于2023年7月7～8日在哈尔滨举办。在“分子靶向和生物肿瘤学”专场，中山大学肿瘤防治中心王峰教授对2023 ASCO大会（ASCO 2023）上的三项研究LBA300（DP-02研究）、3004（ACS CPS-3队列研究）和3001（BL-B01D1-101研究）进行了述评，探讨了新型抗体偶联药物（ADC）在泛瘤种“异病同治”的进展和第二代基因测序（NGS）在肿瘤筛查的作用，为分子靶向药物发展提供了新的方向。

 

王峰教授：ADC既有单克隆抗体的特异性，又有化疗药物的有效性和广谱性，可以更好地杀伤肿瘤细胞，是未来抗肿瘤发展的热门领域。DESTINY-PanTumor02研究作为T-DXd在泛瘤种的Ⅱ期临床研究，让我们进一步看到ADC药物具有非常大的潜力被批准用于具有相同分子特点的所有瘤种。

 

在此之前，针对NTRK的融合、BRAF V600E突变、MSI-high免疫治疗的泛瘤种治疗已有非常成功的例子，而对于HER2阳性靶点治疗的适应证则主要都获批于乳腺癌和胃癌。如今，DESTINY-PanTumor02研究在泛瘤种显示出了非常好的疗效：特别是在宫颈癌（客观缓解率ORR=50%）、子宫内膜癌（ORR=57.5%）、卵巢癌（ORR=45%）等妇科肿瘤里的有效性约为50%，非常惊艳；同时，在胆管细胞癌（ORR=22%）等其他瘤种中也取得了超过20%的有效率，展现了ADC药物潜在的跨瘤种适应证。目前对于此类药物如何筛选优势人群还存在着一定争议，T-DXd在HER2 ICH 3+患者的有效率往往会高于HER2 ICH 2+及以下患者，但是“旁观者效应”也会使没有HER2高表达的细胞受到杀伤，因此在HER2 ICH 0或HER2 ICH 1+患者中仍能看到约20%的有效率。未来，此类药物是否应局限在HER2 ICH 3+患者中，仍有待进一步探索，如何在HER2低表达患者中甄别出更有效的人群，可能是未来探索的一个热点。

 

王峰教授：第三代ADC药物涵盖了双特异性的ADC药物，具有两个可识别抗体，或带有两种化疗载药，从而能够对某些日常观念中效果不佳靶点进行精准、有效地杀伤。今年张力教授牵头的BL-B01D1研究展现了新型ADC药物BL-B01D1对既往关注度低的HER3靶点的优秀作用效果。

 

从机制而言，常规情况下HER3因欠缺有效的配体而难以激活，但是在肿瘤细胞NRG或EGF的作用下，HER3可以与EGFR或HER2形成异元二聚体，从而激活下游的MAPK、PI3K-AKT通路，导致癌症进展。通过BL-B01D1对HER3和EGFR的双特异性阻断作用，能够更精准地阻断HER3相关通路。加之TKI经治的EGFR突变患者会因HER3表达上升导致耐药，本研究中显示了BL-B01D1对EGFR突变型非小细胞肺癌人群的良好结果，ORR达到61.8%，在EGFR野生型非小细胞肺癌也中取得了40.5%的ORR，提示非小细胞肺癌将可能是其潜在的适应证。此外，本研究也报道了BL-B01D1在鼻咽癌中的疗效（ORR=45.8%）。至于对其他瘤种是否有效，则需要关注药物疗效是否与HER3、EGFR表达量有关，有待于张力教授团队在接下来的研究中能够通过相关生物标志物的研究去更深入地阐述和解释。

 

王峰教授：许多公司都在探索NGS相关早期筛查的不同技术，目前比较公认的技术包括甲基化筛查、全基因组筛查或靶标基因组筛查。美国癌症协会（ACS）牵头开展了一项甲基化筛查相关研究。该研究前期通过将全基因组甲基化，筛查出约10万个甲基化的位点，早期筛查可甄别超过50种肿瘤，敏感性能够达到80%以上，特异性达到99.5%。ACS CPS-3研究处于临床验证阶段，对约30万健康人为期数年的随访结果显示，虽然所有人群的肿瘤检测阳性率很低，但是对抽血后1年内确诊的患者，该方法的检出率很高。该研究对于乳腺癌、结直肠癌等恶性程度较高肿瘤具有很好的检出率；而对头颈部肿瘤、甲状腺癌等的检出率并不算理想。该研究中涉及的检查费用是非常可观的，在ACS的费用大概是每例超过1000美金，即便在国内也要达到几千元，在经济学上并不是很好的选择，所以目前很难就此进行全民筛查。我认为，在未来可以筛选出有家族史、携带有易感基因的等高危因素的人群，有针对性地予以特异性的检查，必然能取得更好的效果。

 

王峰教授：今年是我们CSCO第一年开展分子靶向药物和肿瘤生物学专场。在本专场中让我觉得非常值得学习的就是张力教授团队开展的、全新的First in class药物——双特异性抗体ADC的研究，让我们看到临床医生也需要积极开展科学层面的探索。对于内科临床医生而言，如何成为一个科研工作者？如何将临床问题通过基础研究、临床前研究转化和揭示答案？如何在临床研究中通过实践去验证理论？都可能是未来要探索的道路。虽然当前我们无法笼统地判断一个药物是否有效，但我们会精准探索出其将对哪一类患者起效，而非对哪一个瘤种，这也对未来临床医生检测分子靶点提出了更高的要求。这便是今天我们在探索的临床医学科学家模式，一种通过临床试验回答科学性问题的模式。